多通道超柔性深脑电极实现电化学和电生理信号同步监测

MEMS 2024-12-16 00:02

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在大脑中，神经元之间通过化学和电信号进行复杂的交流，形成了一个庞大而精密的信息网络。但是，当大脑出现病变时，这些信号传递可能会被打乱，表现为突触功能受损或连接减少，甚至引发神经递质（例如多巴胺）浓度的异常。为了更全面地理解大脑的正常运作和病理变化，仅靠单一信号的检测是不够的。我们需要同时分析多种信号。因此，能够同时监测化学信号和电信号的多功能神经电极，成为了研究大脑活动和发展脑机接口技术的重要工具。这种电极可以帮助我们更清楚地了解神经递质的动态变化以及神经信号的传播规律。

为了同时采集神经递质和电生理信号，电化学方法因其极高的时间分辨率而备受关注。这种方法可以实时捕捉多巴胺等神经递质的快速波动，甚至精确到亚秒级，非常适合动态监测。然而，以往的传统神经电极大多采用硅、金属或碳纤维等刚性材料制成，它们的弹性模量（硬度）远高于脑组织（硅和金属在50到200 GPa之间，而脑组织仅为3.15到10 kPa）。这种硬度差异导致电极长期植入时，由于大脑的微小运动，电极会对脑组织造成反复的机械损伤。这种损伤会引发炎症反应，最终形成胶质瘢痕，将电极与神经元隔绝开来，导致信号质量逐渐下降。

为了解决传统神经接口因神经瘢痕无法长期监测多巴胺的问题，中国科学院上海微系统与信息技术研究所的陶虎、魏晓玲团队，与中国科学院上海光学精密机械研究所的何飞团队合作，在上海实验动物中心支持下，成功开发出一种多通道超柔性深脑电极。这种电极通过特殊的修饰技术，不仅能同时检测神经电信号和多巴胺变化，还显著减少了脑组织内的炎症反应，确保了在体内电化学和电生理信号同步监测中的长期稳定性和高性能，可实现长达48周在体单神经元神经信号稳定记录，深脑电化学/电生理长达6周稳定共检测。这项突破性的研究为深入理解大脑的复杂运作提供了全新的工具，也为神经科学研究开辟了更多可能性。相关成果以“Ultraflexible Neural Electrodes enabled Synchronized Long Term Dopamine Detection and Wide Band, Chronic Recording in Deep Brain”为题发表在最新一期《ACS Nano》上。

超柔性神经电极的制备、修饰研究

超柔性神经电极在长期体内记录中表现出比传统刚性电极更优越的稳定性，这主要得益于其与脑组织的柔性匹配更好，显著减少了机械损伤。研究合作团队成员自2014年起，长期工作于超柔性神经电极阵列制备与应用、脑机接口前瞻研究等领域，基于前期在超柔性神经界面方面开发、微创植入技术开发与应用的基础（Science Advances, 2017, 3, e1601966；Advanced Science, 2018, 5, 1700625；Science Advances, 2020, 6, eaba1933；Microsystem & Nanoengineering, 2022, 8,118；Microsystem & Nanoengineering, 2023, 9,88），这项研究开发了一种新的神经电子界面，能够同时监测大脑深部的神经电活动和多巴胺浓度。这种电极采用聚酰亚胺（PI）聚合物作为基底材料，其弯曲强度仅约为 4.23×10⁻¹³ N·m²，远低于传统硅基电极，非常柔软，能够更好地适应脑组织的微小运动，从而实现长期稳定的电生理和电化学信号同步检测。此外，这项技术还能支持在体内植入超过6周的情况下，持续监测多巴胺浓度的波动，为深入研究大脑活动和神经疾病提供了重要工具。

图1超柔性神经电极结构性能实物图与表面修饰结果

通过表面修饰（特别是rGO/PEDOT:PSS修饰），超柔性电极的性能得到了显著提升。原子力显微镜（AFM）图像显示，经过修饰的电极表面变得更加粗糙，其中rGO/PEDOT:PSS修饰的电极表面粗糙度最高。这种表面结构的变化能够有效增强电极的电化学活性。阻抗谱和Nyquist图结果表明，修饰后的电极阻抗显著降低，尤其是在1−10⁶ Hz的频率范围内，表现出更好的导电性和电化学性能，其中rGO/PEDOT:PSS修饰电极的表现最优。在检测多巴胺时，rGO/PEDOT:PSS修饰的电极展现了极高的灵敏度。在多巴胺浓度为1到96 μM的范围内，其电化学氧化电流与浓度呈现出良好的线性关系，证明了该电极在神经递质检测中的高灵敏性和稳定性。此外，CV老化测试和统计数据显示，修饰后的电极在长期使用中的性能衰减较低，特别是rGO/PEDOT:PSS修饰的电极表现出最佳的稳定性和耐用性。

图2 超柔性神经电极表面修饰后电学与电化学性质提升结果

进一步实验说明，柔性电极在小鼠脑组织中的实验表现出色，能够同时记录电生理和电化学信号，还可以结合行为测试进行研究。在成功植入小鼠纹状体（CPu区域）后，柔性电极展现了极好的灵活性和适应性，操作稳定，显示出其在手术中的高可靠性。行为实验结果显示，注射Nomifensine（一种多巴胺重摄取抑制剂）后，小鼠的移动距离、进入中心区域的频率以及运动速度都显著增加，表明该药物对小鼠运动行为产生了明显影响。此外，柔性电极能够稳定记录多种神经信号，包括反映神经网络同步活动的局部场电位（LFP）和单个神经元尖峰放电的尖峰活动信号（spike），全面捕捉大脑的神经电活动。特别是，在注射Nomifensine后，小鼠神经元的放电频率显著提高，而对照组未观察到明显变化，这进一步证明了柔性电极在监测神经活动方面的高灵敏性和可靠性。

图3 柔性电极用于体内药物注射的小鼠脑组织电生理/电化学电极植入实验结果

柔性电极在小鼠脑组织中的长期植入实验中表现出色，能够稳定记录电生理和电化学信号，且具有优异的灵敏性和可靠性。柔性电极被植入不同脑区后，成功检测到与小鼠运动状态相关的神经元放电活动，且记录的放电信号清晰，显示了电极卓越的灵敏度和分辨能力。长期实验表明，植入后第3周和第16周的神经信号波形和放电特征保持一致，证明了电极具有长期稳定记录的能力。在多巴胺信号监测中，柔性电极在植入后的第2周、第4周和第6周，能够稳定检测到小鼠对Nomifensine药物注射的多巴胺信号反应，展现了其对神经递质变化的高灵敏度。尽管电极阻抗在1 kHz频率下随着时间略有增加，但神经元放电的信号强度（振幅）和信噪比（SNR）始终保持稳定，这进一步证明了柔性电极的生物相容性和长期可靠性。

图4 小鼠脑组织中电生理/电化学电极植入的长期性能结果

【小结】

本研究成功开发了一种柔性深脑电极，能够同时检测神经电信号和监测多巴胺变化。通过减少组织损伤和炎症反应，电极实现了长期稳定的电化学/电生理同步检测，展现出卓越的性能和广阔应用潜力。多植入端设计使电极能够跨越多个脑区（如皮层和纹状体），实现不同区域电信号和电化学信号的同步采集，从而为研究脑区功能协同效应及电化学与电生理信号的复杂交互提供了可能性。为优化性能，电极采用了rGO/PEDOT:PSS表面电镀改性技术，显著降低了阻抗，提高了多巴胺检测灵敏度，并增强了电生理信号质量。改性层的稳定性进一步提升了电极在体内长期检测的性能，确保了长时间内的准确可靠测量。在啮齿动物实验中，柔性电极成功实现了体内神经电信号与多巴胺信号的同步检测，揭示了Nomifensine对多巴胺和神经信号的相互影响和协同作用。柔性电极展现了长期体内检测的潜力，为分析药物作用机制及电化学与电生理信号协同效应提供了新方法，并为多模态信号检测技术的发展奠定了基础。这项技术未来可进一步优化材料和结构设计以延长体内稳定检测时间，推动脑机接口系统的发展，对神经科学研究、脑疾病诊断与治疗具有深远意义。

中国科学院上海微系统所为该论文的第一完成单位和通讯单位。上海微系统所王雪迎、杨会然博士和上海光机所博士研究生徐明亮为该论文的共同第一作者，通讯作者为中国科学院上海微系统所陶虎研究员、魏晓玲研究员和上海光机所何飞研究员。该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院基础前沿科学研究计划“从0到1”原始创新项目、上海市级重大专项、中科院上海分院基础研究特区计划、张江实验室创新青年专项等相关研究计划的支持。

延伸阅读：
《脑机接口技术及市场-2024版》

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