干涉定量相位显微：“皮米”级别灵敏度——开启微观世界的新视野

MEMS 2024-11-30 00:02

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封面解读

封面展示了激光干涉定量相位显微成像技术（iQPM）的概念图。iQPM通过捕捉激光干涉图并结合相位恢复算法，精确提取复合光场的相位延迟信息，从而实现对结构的精准测量。随着近年来高灵敏度iQPM技术的发展，科研人员已经实现了对小至原子尺度的材料特性进行精确表征。图中展示了高灵敏度iQPM在单原子层材料表征中的应用。展望未来，iQPM灵敏度的进一步提升有望促进科学家们对微观世界的探索和发现，揭示更小尺度下材料的功能特性和动态行为。

撰稿人：周楠森

论文题目：高灵敏度干涉定量相位显微前沿进展与应用(封面文章·特邀)

作者：周楠森¹，吴沐蕾¹，聂宇洁²，程加雨^1,3，周仁杰¹

完成单位：1.香港中文大学生物医学工程系；2.深圳市倍捷锐生物医学科技有限公司；3.南开大学物理科学学院

导读

想象一下，一台显微镜，不仅能帮助我们看到细胞内部的微观结构，还能精确测量原子尺度的细节。这听起来像是科幻，但如今的光学显微技术正在逐渐让这些成为现实。

自从光学显微技术诞生以来，它就成了科学家探索微观世界的强大工具。近年来，尤其是在研究细胞活动、疾病机制以及药物开发中，实时观测细胞的动态变化尤为关键。同时，随着芯片制造工艺不断迈向原子尺度，如何在不损伤芯片的情况下快速检测微小瑕疵也至关重要。

针对以上前沿需求，科学家们致力于开发高灵敏度的前沿光学成像技术，例如干涉定量相位显微技术（iQPM）。iQPM通过测量光的相位延迟来揭示微纳物体的形貌信息，可定量解析传统显微镜无法捕捉的细节。在过去的十年里，通过大量研究工作，iQPM的灵敏度得到了显著提高，达到如今的“皮米”级别，相当于比纳米还要小一千倍的尺度！这意味着我们可以利用iQPM看到更加细微的动态变化，并进行更加精准的测量。

这篇文章将带你了解iQPM的灵敏度提升历程。你会发现，iQPM不仅仅是一项显微技术，更是打开微观世界新大门的神奇钥匙。

研究背景

通过捕捉和解析干涉图，并结合精密的成像物理模型，iQPM能够提供精确的相位延迟信息，使样本形貌及其动态变化得到定量解析。自问世以来，iQPM凭借其无标记、宽场成像以及定量分析的特点，逐步成为了生物医学和材料科学等领域的重要科研工具，尤其在细胞动力学、血液分析，以及材料特性表征等方面。

相位灵敏度是iQPM系统的核心指标，它决定了在目标结构中可捕捉到的最小相位信号。传统iQPM的相位灵敏度在纳米量级，但在过去十多年里，研究人员通过持续的技术创新，提出了多种灵敏度提升策略，显著降低了环境干扰和探测噪声等灵敏度受限因素的影响，使相位灵敏度提升到了皮米级别。这一进步不仅突破了技术的局限，还为iQPM在活细胞的亚纳米动态分析、神经成像、原子材料计量与晶圆缺陷检测等领域开辟了更多可能性。

技术亮点

iQPM系统构造和影响灵敏度的噪声来源

iQPM结合了宽场光学显微技术和激光干涉技术，下图展示了由三种典型的干涉仪组成的iQPM系统，包括基于马赫-曾德尔干涉仪的透射式系统 (分为移相干涉仪和离轴干涉仪) 与基于林尼克干涉仪的反射式系统。围绕高灵敏度成像的主题，文章从相位时间灵敏度和空间灵敏度的定义出发，详细分析了在相位测量过程中影响灵敏度的各种噪声来源。这些噪声包括探测噪声(如光子散粒噪声，暗噪声、读出噪声)、机械振动噪声、散斑噪声，以及空气扰动，光源不稳定性产生的噪声等。值得注意的是，在假设无环境干扰和光源稳定的理想条件下，系统噪声存在光子散粒噪声的固有限制，因此文章还回顾了受限于光子散粒噪声的时间相位灵敏度极限理论。

图1 iQPM 原理与系统示意图

相位灵敏度提升策略

在噪声源分析的基础上，文章推导了时空相位灵敏度理论，并提供了提升iQPM灵敏度的关键步骤：首先，通过降低环境扰动（如背景噪声）对干涉测量的影响来提高整体系统稳定性；其次，提升照明光强并缩短曝光时间，以使得相机的读出噪声和暗噪声影响降到最低，从而使光子散粒噪声成为主导噪声源；最后，通过优化照明模块调制光源相干性，以减少散斑噪声的影响。

此外，文章回顾并总结了近年来在干涉光路设计、探测和照明等方面的突破性工作和最新进展，这些技术显著提升了相位灵敏度，特别是在环境噪声抑制、探测噪声抑制和散斑噪声抑制方面的创新工作。通过这些技术改进，iQPM的时间相位灵敏度已经突破到2皮米（pm）的水平。下图总结了相位灵敏度提升策略与灵敏度提升发展历程。

图2 iQPM相位灵敏度提升策略

图3 iQPM相位灵敏度提升发展历程

高灵敏度iQPM的应用

相位灵敏度的突破使得iQPM在诸多前沿领域展现了应用潜力。文章梳理了高灵敏度iQPM在血细胞分析、神经成像、原子材料厚度计量和晶圆缺陷检测等前沿应用领域的进展。例如在血细胞分析中，iQPM可以实时精准测量红细胞膜位移；在材料科学中，它能够以高速和高精度测量二维材料的厚度分布；而在半导体制造中，高灵敏度iQPM能够实现9 nm节点的IDA晶圆缺陷检测。这些技术进展不仅为iQPM带来了更广阔的应用前景，也推动了相关领域的技术革新与发展。

图4 红细胞的纳米级膜位移实时测量

图5 二维材料厚度分布测量（左：单层MoS₂; 右：多层WSe₂）

结论与展望

尽管各种灵敏度提升策略被提出且得到了实验证实，iQPM系统却依然受到固有光子散粒噪声极限的制约，因此进一步提升灵敏度到亚皮米或以下面临瓶颈。随着激光脉冲达到了阿秒量级，研究者能够探究复杂分子中的超快电子动力学(2023年诺贝尔物理学奖)，这为激光精密计量技术，如iQPM，在更小的电子尺度测量带来了新的可能性。此外，探索通过直接放大相位信号等策略，也有望突破当前灵敏度的提升瓶颈。

在探索亚原子及电子尺度的微观世界中，灵敏度需求更加严苛。例如新兴的扭转电子学(Twistronics) 为操控二维层状材料的电子特性提供了新的可能性，这有潜力推动下一代光电子器件的发展。然而，其中因原子层间不同堆叠顺序产生的层间间距变化在亚原子级别，需要相应的计量工具实现精确测量。

可以展望，iQPM技术在灵敏度上的进一步突破将继续推动前沿材料科学与生物医学的发展，并且还可扩展至半导体检测、高精度计量等领域，为微电子制造和新材料开发提供支持。