基于微流控技术的多功能各向异性心肌贴片，促进梗死心肌恢复

MEMS 2024-09-30 00:01

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心肌梗死（MI）是由冠状动脉突然阻塞引起的一种可危及生命的疾病，并且往往伴随电信号传导异常、心室重塑和纤维化等严重后果。尽管传统方法（如冠状动脉介入治疗）在临床实践中被广泛使用，但心肌组织的有限再生能力降低了治疗效果。目前工程化水凝胶贴片已被广泛用作机械支撑生物材料，特别是随着导电成分的引入，以期达到恢复梗死后受阻电脉冲信号传导的目的。然而，心肌组织具有对齐的结构，并表现出向心同步收缩的特征。尽管应用于心肌组织工程的一系列导电水凝胶被广泛报道，但开发具有长程有序电传导并能引导心肌细胞定向生长的各向异性贴片仍具有挑战性。

近日，清华大学梁琼麟教授课题组提出了一种基于微流体操控技术的多功能各向异性心脏贴片。具有各向异性的海藻酸盐-甲基丙烯酰化明胶贴片可通过微流体聚焦、离子-光交联和平行堆积工艺简单快速地制备。这种温和、简单、高效的各向异性心肌贴片制备策略不涉及复杂的加工过程和强磁场刺激，并且与大分子生物制剂的负载相兼容（图1）。该贴片在体外可以模拟心肌的各向异性并引导心肌细胞的定向生长，在大鼠心肌梗死模型中也展示出良好的恢复效果。这项工作为心脏组织工程中各向异性贴片的设计提供了一种新的通用方法，也为微流控技术解决组织工程挑战提供了新的范式。

图1 基于微流控技术的各向异性心肌贴片制备及在心肌梗死治疗中的应用

首先PDMS 芯片设计有两个连续的交叉通道，中间通道包含海藻酸盐、甲基丙烯酰化明胶（GelMA）、银纳米线和光引发剂。当流体被限制在微尺度芯片内时，这种剪切对准效应可能会诱导微流体内部微米级和纳米级组分的排序。微流控芯片的设计考虑了双流体聚焦力的构造，以最大限度地提高导电纳米线的有序对准。考虑到凝胶组分的化学性质，在两个侧通道中灌注无钙 D-PBS 和低浓度 CaCl₂，Ca²⁺离子的扩散与海藻酸钠发生交联反应，进一步“冻结”了凝胶中银纳米线的排列（图2）。

图2 基于微流控制备各向异性凝胶纤维及对内部纳米线定向排列的表征

各向异性支架可以促进心肌细胞之间的定向电耦合，并引导它们形成伸长和对齐排列的形态。为了研究各向异性结构对心肌细胞形态和功能的影响，从新生大鼠中提取原代心肌细胞并接种在不同的支架上。结果表明具有几何-导电双重各向异性的贴片有效诱导了心肌细胞的极化和对齐生长（图3）。

图3 各向异性心肌贴片体外诱导心肌定向生长及其抗菌性能表征

结扎大鼠心脏的左前降支以模拟体内心血管闭塞引起的急性心肌梗死，建立急性心肌梗死大鼠模型，以评价各支架的心脏保护作用。动物实验结果表明，经各向异性心肌贴片治疗后大鼠的心脏功能指标得到恢复，梗死区血管重建和体内炎症情况得到明显改善（图4）。大鼠心电监测和心脏灌注电生理表征进一步证实了各向异性贴片在恢复心梗后电传导方面的作用效果（图5）

图4 各向异性心肌贴片在大鼠心梗模型中的治疗效果

图5 心电及 Langendorff-心脏灌注后的心脏电生理表征

最后，心脏梗死区域心脏切片的组织学评估表明，各向异性贴片治疗后的大鼠有效降低了梗死区纤维化和心肌细胞凋亡程度，抑制了左心室重构和炎症细胞浸润并在一定程度上促进了梗死区血管的再生（图6）。对心肌梗死的治疗效果的改善可能直接受益于贴片的几何-导电双重各向异性特征和抗炎活性药物的负载。

图6 心脏梗死区域的组织切片染色

以上研究成果近期以“A Multifunctional Anisotropic Patch Manufactured by Microfluidic Manipulation for the Repair of Infarcted Myocardium”为题，发表在Advanced Materials上。文章第一作者是清华大学化学系博士生贾晓萌，通讯作者为梁琼麟教授。该研究得到国家重点研发计划、国家中医药管理局创新团队和人才培养计划等项目的支持。

论文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202404071

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