血糖水平的检测对判断糖尿患者健康状况具有关键作用，常规血糖检测技术因需要频繁针刺取血增加了感染风险，也加重了患者的心理负担。基于红外光声光谱的无创血糖检测技术具有灵敏度高、实时快速、无创和无感染风险等特性，符合临床领域即时检测（Point of care testing，POCT）技术的发展趋势，在无创血糖检测领域受到广泛关注。
据麦姆斯咨询报道，来自吉林大学的研究人员在《分析化学》期刊上发表了题为“红外光声光谱无创血糖检测技术”的论文，以光声探测结构设计为切入点，介绍了光声光谱无创血糖检测技术的原理，总结了近年来光声光谱在血糖检测方面的研究和应用进展，分析了光声光谱无创血糖检测的局限性，对该技术的发展前景进行了展望，以期为光声光谱无创血糖检测技术未来应用于临床分析提供参考。
共振/非共振结构设计
在光声光谱血糖检测系统中，所使用的光源在中红外及近红外波段范围内。采用光声光谱法可有效避免红外吸收光谱在血糖检测中出现的组织散射大、水吸收过强和信号较弱等问题。与近红外光声光谱血糖检测技术相比，中红外光声光谱技术对葡萄糖具有更多的特异性，能够降低血液中其它物质对检测结果的影响，但使用的光源成本较高，是近红外光源的数倍，目前难以应用于临床。虽然使用量子级联激光器（Quantum cascade laser，QCL）能够解决因光源功率较小而导致的系统信噪比较低的问题，但存在装置体积大和价格高昂等缺点。选用二极管激光器时，因调制脉冲信号通常在微秒至纳秒级别，且光功率较低，即使使用锁相放大器提取光声信号，也常因光声信号过于微弱而无法检测。为解决该问题，通常采用特定的光声谐振腔或利用石英比色皿本征频率模拟光声谐振腔的方法放大极度微弱的光声信号，提高信噪比。
（1）共振结构设计
利用中红外光（2.5~25 μm）进行光声光谱无创血糖检测通常为探测模拟皮肤样本或直接在体测量。2012年，Pleitez等首先分析了间质液中各成分的红外吸光度，在2 kHz共振频率处利用双亥姆霍兹光声单元，在志愿者右手手掌收集光声信号，能够将数据相关系数从0.65提高至0.70。在随后的两年内，该团队设计了一种新型无窗谐振腔，进一步增强光声信号。该光声池体积为805 mm³，由不锈钢框架和两个垂直连接的圆柱形空腔组成，并设置加热元件控制腔内温度，腔末端的超声探测器探测光声信号。在51.7 kHz的共振峰处进行了有窗和无窗光声池的性能对比。开放式光声池设计可有效平衡压强和温度，性能更佳。利用此光声池进行了标准口服葡萄糖耐量试验（Standard oral glucose tolerance test，OGTT），获得志愿者小鱼际处的血糖变化，测量的平均误差约为15 mg/dL。
图1 新型谐振腔光声血糖检测系统：（A）血糖光声探测系统框图；（B）谐振光声池设计。
（2）非共振结构设计
非共振光声池由于结构简单、安装方便而被研究者广泛采用。检测固体皮肤样本时通常选择开放式光声池；但液体样本易受环境影响，导致光声信号不稳定，故探测液体样品时选择封闭式光声池设计。2011年，Sigrist研究组设计了一种新型菱形盖密封、金刚石薄膜封闭的铜制光声池。对于非谐振光声池，需要尽可能地减小尺寸，该光声池体积只有78.5 mm³。该系统使用外腔量子级联激光器（EC-QCL）作为光源，通过麦克风检测声波，利用其检测表皮皮肤中葡萄糖浓度，检测限为100 mg/dL。该方法尚不能满足实际探测需求，实验方案仍需进一步改进。
图2 新型铜制光声池研究设计：（A）密封铜制光声池结构示意图；（B）中红外血糖光声检测系统框图。
复杂因素扰动下的结构设计
除光声池自身特性会影响实验结果外，温度、湿度和人体皮肤的分泌物等外界的复杂因素均会影响实验结果，故需要在光声探测结构设计过程中加以考虑。
（1）温度因素
温度影响介质的物理性质和光学性质，进而影响光声信号强度。例如，在特定的葡萄糖浓度下，声速是温度依赖函数，人的体温变化会影响血糖检测结果的准确度和稳定性。体外检测时，环境温度波动也会影响测量结果。有研究采用温度补偿方法消除温度对探测的干扰，也有研究对光声池控温，力求提高检测准确度。
近红外区域水的吸收对光声检测的影响较大，2019年，Prakash等基于水在4℃时热膨胀系数为0的性质，开发了一种控温型红外光声光谱装置。温度为4℃时，水在900~1900 nm近红外范围内的光声响应较小。在测量结构设计方面，采用半导体控温元件和6个基于热电偶的温度传感器形成温控闭环，并采用机械搅拌器确保整个测量池温度均匀，控温后系统的葡萄糖溶液的检测限为50 mg/dL。
图3 控温型近红外光声光谱检测装置：（A）血糖光声检测系统框图；（B）水的光声信号随温度变化曲线。
（2）皮肤分泌物扰动因素
在体检测时，人体皮肤的主要分泌物皮脂和汗液均会影响红外光传播。人体皮肤的不均匀性和个体差异也会对微弱的光声信号产生干扰。为得到更准确的检测结果，明确皮肤的显微结构及皮肤分泌物的分布十分重要。
其它检测结构
为了提高检测系统的灵活性，2013年，Sigrist研究小组在光声探测结构设计中加入了柔性光纤，该探头能够方便地将红外光引导到不同的身体部位，使检测系统更灵活，为今后的研究提供了一个可行的系统模型。该系统的检测限低至57 mg/dL，决定系数R²为0.993，能够准确地检测血糖浓度，但灵敏度尚不能达到临床血糖检测的要求。
图4 引入柔性光纤的光声血糖检测系统
综上所述，光声光谱技术在无创血糖检测领域具有应用优势。然而，虽然研究人员在光声探测结构的设计方面做了大量的研究工作，但目前血糖检测精度仍未达到临床检测准确度的“金标准”。除了探测结构外，目前无创光声光谱血糖检测研究的重点包括降低血液和间质液中其它成分对探测结果的影响，以及使用不同的数据处理方法提高预测模型精度等。环境参数改变和人体差异会直接影响检测结果的准确性，目前该技术还存在检测精度低、内外部干扰较大等难题。希望未来它能够尽快解决这些问题，将光声光谱技术尽早应用于临床检测，有效降低糖尿病患者的感染风险，减轻患者负担。
论文信息：
10.19756/j.issn.0253-3820.221541
