糖尿病患者群体迫切追求能够精准控糖的高质量生活，迫切需要精准、舒适的血糖监测技术。然而传统指血法只能实现单次有创采血监测，无法满足需求。可穿戴柔性动态连续血糖监测（CGM）传感器作为下一代血糖监测技术的重要发展方向，在糖尿病管理方面拥有巨大的应用前景，是目前研究的热点。
据麦姆斯咨询报道，来自山东大学的研究人员在《电子技术应用》期刊上发表了题为“可穿戴柔性连续动态血糖监测技术发展与挑战”的论文，综述了近年来可穿戴柔性动态CGM技术的研究现状，探讨了该技术仍然面临的挑战与可能的突破方向，并展望了基于该技术的血糖监测传感器商业化的趋势和未来的发展潜力。
血糖检测现状与动态CGM的需求
当前，糖尿病常用的检测手段包括空腹血糖检测（Fasting Plasma Glucose，FPG）、糖化血红蛋白检测（He‐moglobin A1c，HbA1c）、口服葡萄糖耐量试验（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）等。但是上述方法均为有创检测，会引起疼痛、易引发感染，且为单点检测，无法实现血糖的连续动态监测，不能全面、准确地反映患者全天候的血糖动态变化规律，据此用药治疗具有较高的片面性。图1形象地展示了一天内人体血糖浓度随时间的变化情况，单点采样检测的时机非常难以把握。要在日常生活中的血糖波动中把握干预的时机，就需要进行高频次的精准血糖监测。
图1 典型的一日内血糖波动图
为了克服现有技术的不足，近年来微创式、植入式、甚至完全无创式可穿戴CGM技术成为血糖检测领域的研究和市场热点。众多国内外企业及科研团队，开展了一系列针对CGM技术的创新性研究。CGM技术的不断发展，是推进和强化糖尿病等慢病的筛查与管理的重要手段。
CGM技术分类
当前主要的CGM技术，按照是否对人体造成创伤，可以分为微创式CGM、全植入式CGM和无创式CGM；按照检测原理的不同，又可以分为光谱测量法CGM、生物电阻抗法CGM、能量代谢法CGM等。这些方法，通过直接测量血液中的葡萄糖含量，或者是测量血液替代物，如组织间质液、汗液、泪液等人体体液中的葡萄糖含量，或者是检测相关体征信息，并通过相关算法换算成血糖的浓度。在这些方法中，可穿戴柔性血糖监测技术由于灵敏度高、制备方法灵活、成本低、生物相容性好而受到广泛的关注。
微创式可穿戴柔性CGM技术进展
（1）硬质微针血糖监测技术
为了减小传统指血法给患者带来的痛苦，基于微针阵列的传感器由于其微创性、较高的灵敏度和连续动态监测的优势，最先实现了CGM的临床应用。该类产品一般由两部分组成：插入皮下的葡萄糖传感器微针，以及位于体外（一般是手上臂或腹部等部位）的可穿戴主机。通过葡萄糖传感器检测组织间质液中的葡萄糖含量，并通过相应算法转换为血糖浓度，数据可通过低功耗蓝牙、近场通讯等无线通信技术，上传至手机APP及数据库等。但是由于人体皮肤及肌肉均为柔性的特点，硬质微针插入人体后，在人体活动过程中，有可能发生葡萄糖传感器与人体的贴合不够紧密的问题，导致测量误差增大；另一方面，由于硬质微针与人体之间持续的相对运动，还有可能造成人体组织损伤、传感器寿命降低等问题。
（2）软质微针血糖监测技术
柔性材料由于具有良好延展性，能够与人体皮肤组织完美贴合。基于柔性材料研制的可穿戴柔性CGM产品具有轻便、穿戴舒适、精确度高等优点，在解决现有硬质微针的局限性方面体现出较大优势。
无创式可穿戴柔性CGM技术进展
微创式CGM技术的应用，极大地降低了传统的指尖采血或静脉采血检测技术给用户造成的创伤，降低了生理及心理的影响，同时将“点检测”升级为“连续动态监测”。虽然是微创式，该类CGM技术依然需要在体内插入微针，造成一定程度的侵害，并存在一定的感染风险。为此，研究人员正在研究无创式CGM技术。
无创式CGM技术，根据其工作原理的不同，主要包括光学无创式CGM技术、电化学无创式CGM技术和基于能量代谢守恒原理的无创式CGM技术。无创式CGM技术完全避免了对患者的创伤，解除了患者天然的畏惧与排斥心理，可以提升使用的长期依从性，消除了潜在的感染风险。
（1）基于光学原理的无创式CGM技术
基于光学原理的无创式CGM技术的传感机制是通过特定波长的光源照射人体组织特定区域，并检测照亮区域的光谱，根据光谱特征峰值的变化，计算血糖的浓度信息。由于只需要光学照明和检测，可以做到完全无接触的无创式物理检测，不存在检测样本污染检测探头等问题，适合于较为长期的监测，是可穿戴CGM技术的理想形式之一。目前常见的无创式光学CGM技术主要包括中/近红外吸收光谱法、拉曼光谱法、光声光谱法等。
图2 基于拉曼光谱的经皮血糖检测示意图
（2）基于电化学原理的无创式CGM技术
基于电化学原理的无创式CGM技术主要是以泪液、尿液、汗液等外排体液中葡萄糖等物质为检测对象，通过离子电渗驱动主动诱导或者被动收集外排体液，检测体液分析中葡萄糖等物质含量，并根据与体内血糖含量的相关性，推测血糖变化情况，其中基于汗液检测的CGM较多。根据体液取样方式，目前基于电化学原理的无创式CGM技术主要包括传感器直接贴附皮肤的柔性电化学传感技术和采用柔性微流控芯片进行样本采样并且多标志物分区检测的柔性电化学传感技术。
图3 基于贴片的可穿戴一次性血糖监测系统
图4 基于全打印临时纹身的无创式血糖监测传感器
（3）基于能量代谢守恒原理的无创式CGM技术
基于能量代谢守恒原理的血糖监测系统通过计算人体热负荷，对外界做功，与外界发生热交换，如供给其他生化反应的其他途径四个部分的能量，将这些数据综合葡萄糖代谢所产生的总能量和血液中氧的供给水平从而得出血糖浓度。
基于能量代谢守恒原理的血糖监测系统需要建立较复杂的数学模型，这需要传感器采集更多的人体生理数据，对传感器提出了更高的要求。在一种数学模型中引入多种自变量无疑会导致更多的不确定性，产生更多的干扰因素。同时这种方法在使用前需要根据不同的使用者进行校准，使其难以得到广泛的应用。
图5 基于能量代谢守恒的血糖浓度检测数学模型
可穿戴柔性CGM技术面临的挑战
虽然如今可穿戴柔性CGM技术已经取得了较大的进展，但是当前大部分工作仍然处在实验室研究阶段，尚未实现临床应用。这是由于当前可穿戴柔性CGM技术在准确性、安全可靠性、适用性等方面尚存在诸多挑战，有待研究人员进一步优化与提高。
（1）准确性
CGM技术面临的最大挑战是准确性问题。当前，除了基于微针的检测组织间质液的CGM技术呈现出较高的检测精度外，其他微创式、无创式CGM技术普遍存在检测精度不高的问题。一方面，通过非接触方法直接测量血液中葡萄糖浓度，容易受到不同个体的状态（如运动状态、饮水/饮食、情绪等）的干扰，在体血糖监测的准确性不高；而采用检测汗液、泪液、尿液等血液替代物的CGM技术中，由于所检测体液中的葡萄糖浓度与血液中真实的葡萄糖浓度之间的依存相关性仍有待明确，且易受到检测环境的影响，导致目前无创式CGM技术大多尚处于实验室研究阶段，尚没有应用于临床的产品。一种可能的提升准确性的方法，是在物理器件层面采用更多的传感器，采集更多的体征参数，如心率、呼吸率、血压等，同时构建更完善的数学模型，从而间接得到更为准确的血糖数据。
（2）安全可靠性
在CGM的真实应用场景中，由于需要穿戴、甚至植入人体进行长期监测（例如连续工作14天甚至更长），因此对CGM产品的长期安全性提出了较高的要求。首先，需要确保其佩戴的安全性，比如对支撑物材质、电极材料等加以优化，确保长期佩戴（或植入）不会对人体产生毒副作用，这就需要预先进行较为长期和完整的体外研究与验证工作。另外，由于糖尿病患者主要集中于中老年群体，CGM传感器的应用场景较为复杂多变，操作手法不够规范，因而对传感器的可靠性具有非常高的要求。这就要求研究人员加强可穿戴柔性CGM技术的安全性与可靠性评估，以降低柔性血糖传感器的使用风险。例如采用柔性材料替代了原有的刚性电路板，导致在日常使用中的复杂形变（如大角度扭转）不会引发断裂风险。同时由于此类传感器是实现连续动态监测，长时间的监测过程中将长时间与人体的接触，人体的体液对柔性电子设备产生侵蚀而引起其电学性能下降、传感精度降低、传感器内容物流出、漏电等潜在风险都需要充分考虑与深入研究。
（3）适用性
由于CGM产品的主要用户是缺少专业技能的患者等个人用户，且以中老年人群体为主，这就对CGM产品的易用性、使用成本等提出了较高的要求。同时，为了实现长时间连续监测，对CGM产品的功耗亦提出了较高的要求。
总结
随着生物传感的不断发展，CGM技术取得了长足的进步。当前基于微针的微创式CGM技术已经获得了医疗器械认证，实现了临床应用。但是大部分可穿戴柔性CGM技术由于受到传感原理的局限，其精确性和可靠性目前普遍不高，大部分尚处于实验性研究阶段。因此亟需科研领域和相关医疗装备企业共同努力，进一步发展和完善可穿戴柔性CGM传感技术，为我国广大糖尿病患者的糖尿病管理提供有力工具。
论文信息：
DOI：10.16157/j.issn.0258-7998.234174
