功能性超声成像（fUSI）可以提供灵敏、大规模、高分辨率的神经成像，然而由于颅骨对超声波的阻挡，fUSI必须通过开颅窗的方式实现。为了在手术室外也可以通过fUSI记录大脑活动，一种超声透明颅窗植入物得到应用，成功记录了一名成年人打游戏和弹吉他过程中的fUSI结果，相关研究成果发表在《Science Translational Medicine》期刊上。
测量成年人的大脑功能对于神经和精神疾病的诊断、监测、治疗和研究至关重要。目前的大脑活动记录技术难以平衡灵敏度、覆盖面积、侵入性和成像过程中参与者的可移动移动性，fMRI等非侵入性方法提供全脑访问，但灵敏度和时空分辨率有限，并限制了参与者在成像过程中的移动。头皮脑电图和fNIRS虽然更便携，但信号质量不稳定，无法准确测量深部脑功能。颅内脑电图和皮层脑电图等侵入性技术提供了更高的分辨率，但涉及将电极插入颅骨下方或大脑中，限制了它们的可扩展性和功能寿命。因此，迫切需要一种能够在侵入性和性能之间取得最佳平衡的神经技术。
功能性超声成像 (fUSI) 是一种新兴的神经成像技术，在功率多普勒成像的基础上，fUSI通过检测移动红细胞的反向散射回波来测量几厘米视野范围内的脑血容量变化，这些脑血容量变化与单个神经元活动和局部场电位相关。fUSI的空间精度接近100 μm，帧速率高达10 Hz，使 fUSI能够检测小群神经元的功能。fUSI的脑成像不需要使用造影剂或植入电极，成像设备位于脑的保护性硬脑膜之外；但是对于大型动物，fUSI 需要切除颅骨区域，因为这些动物的颅骨太厚，在高分辨率成像模式下超声波无法有效穿透。
这项研究的一个重要方向是将基于fUSI的神经成像转化为人类被试者的脑机接口应用，本研究设计了一个聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 颅骨替换窗口，以便可以在清醒的成年人身上非侵入性地进行fUSI，并演示了当人类被试者在手术室外的门诊环境中执行视觉运动任务时的记录和解码功能性脑信号。
PMMA颅骨植入物的厚度对血流成像的影响
fUSI的脑成像是通过获取一系列连续的功率多普勒图像来测量脑血容量来实现的，这些图像之间的时空变化通过神经血管耦合提供了神经活动的实时可视化。为了确定是否可以通过PMMA材料检测到fUSI信号，首先构建了一个超声体模，其流道深度不断增加（14 至 44 毫米），直径为 280 微米的流道旨在模拟主要控制脑血流的软脑膜动脉。比较五种不同的成像场景：无植入物、PMMA 植入物（厚度为 1、2 或 3 毫米）和钛网植入物。结果表明，功率多普勒信号强度随着 PMMA 植入物厚度的增加和钛网的增加而降低。信噪比（SNR）随成像平面的深度增加而降低，钛网与无植入物相比降低了 SNR，而 PMMA 与对照组相比相似或增加。这些体外结果证实，可以通过不同厚度的颅骨植入物检测到功率多普勒信号。
体外PMMA fUSI实验
（图片来自论文）
在大鼠模型中通过颅骨替换窗口进行fUSI成像
为了测试通过不同的颅骨植入材料在体内检测功能性脑信号的能力，在四只大鼠中进行了fUSI，在急性开颅术后将上述五种类型的植入物分别放置在它们的大脑顶部，并且在一只大鼠身上使用了被动视觉模拟任务，旨在激活视觉系统。与无植入物相比，整个大脑的总 fUSI 强度分别降低了35% (1 mm PMMA) 、50% (2 mm PMMA) 、64% (3 mm PMMA) 和 66% (钛网) ，皮质中的SNR 随着网格和 PMMA 植入物厚度的增加而略有下降。在这五种植入条件下，我们都确定了在光刺激期间激活的外侧膝状体 (LGN) 内的体素，当植入物越厚，LGN 内显示显著激活的体素就越少，通过钛网测量到的激活最少。体外脑血管模型和啮齿动物脑内的体内结果表明，PMMA 作为 fUSI 的介入材料优于钛网，并且使 PMMA 窗口尽可能安全薄将提供最佳成像性能。
大鼠PMMA fUSI实验
（图片来自论文）
为成年患者定制支持fUSI的颅骨植入物
为了测试通过颅骨植入物进行fUSI的可能性，招募了一名30多岁的成年男性作为被使者。在颅骨重建前约30个月，该被试者遭受了TBI，并接受了左侧减压半颅骨切除术，手术长度约为16厘米，高度约为10厘米。解剖MRI和fMRI扫描用于绘制颅骨切除术边界内的大脑结构和功能性皮质区域，根据 fMRI 映射，设计和制造了一个厚度为2毫米、带有34毫米x50毫米平行四边形声学透光“窗口”的PMMA定制颅骨植入物。2毫米厚的部分位于初级运动皮层、初级体感皮层和后顶叶皮层上方，环绕声学透光窗口的PMMA植入物厚度为4 毫米。制造商计算了这种植入物设计，以提供足够的机械性能，可用作永久颅骨替代品。
定制支持fUSI的颅骨植入物
（图片来自论文）
通过成年被试者PMMA声学窗口记录fUSI
在使用声学窗口重建颅骨后，通过fUSI对个体的大脑进行成像。使用已知的超声换能器的颅外位置和方向以及有关fUSI和解剖MRI的体素大小的信息，手动将fUSI视野与之前的解剖MRI对齐，观察到皮质血管系统，包括沿着沟褶曲线的血管和灌溉相邻皮质的较小血管。根据之前的fUSI记录会话和变薄窗口的位置，估计换能器位于左侧初级躯体感觉皮层 (S1) 和上缘回 (SMG) 上方。为了检测功能性大脑信号，被试者坐在舒适的椅子上，面朝屏幕，执行两个视觉运动任务。
在第一个任务中，被试者使用视频游戏控制器操纵杆在计算机显示器上完成“连点”拼图 。使用一般线性模型 (GLM) 进行分析，以识别具有功能激活的体素。GLM 显示了几个被或未被任务调节的大脑区域，在未激活的感兴趣区域1中，信号在整个运行过程中保持稳定，在任务期间没有显著变化。GLM 识别的活动区域显示出任务的正向调节，表现为绘图块期间活动增加，休息块期间活动减少。
作为迈向人脑机接口应用的第一步，使用线性解码器测试了从 fUSI 数据的单次试验中解码任务状态（休息与连接点）的能力。使用留一交叉验证来避免在预测的相同数据上训练解码器，成功地以84.7%的准确率解码了任务状态。
在视频游戏任务期间实现fUSI成像和解码
（图片来自论文）
在第二项任务中，要求被试者弹吉他，同时记录 fUSI 数据。使用GLM分析，确定了几个任务激活的大脑区域，其中一些与连点任务期间激活的区域重叠。统计分析显示三个ROI的平均差异和t分数变化显著，表明与任务相关的神经活动变化。
在吉他弹奏任务期间实现fUSI成像
（图片来自论文）
本研究通过创新的头骨替代材料，成功实现了高分辨率、非侵入性的人脑功能超声成像，为神经科学研究和临床应用开辟了新的道路，也为未来的脑机接口应用和神经成像提供了新的可能性。未来，fUSI技术有望在神经疾病的诊断和治疗中发挥重要作用。
文章来源：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj3143
