生物分子标志物检测技术广泛应用于临床检测（例如流感和其它传染病、妊娠检测等）和前沿科学研究（例如肿瘤标志物检测、外泌体检测等）。在这些应用中，生物传感器主要利用可溶性分子扩散来进行检测反应。由于被动扩散过程的不确定性，很难在局部生物传感区域收集目标分子。这是一个跨尺度的挑战，就像试图在一个位于一公里宽的池塘中的小陆台上，观测一滴酒落入池塘后，池塘水味道的变化。因此，在传统的生物传感方法中，检测流程中的每一个步骤都需要耗费数小时进行孵育。更糟糕的是，这些方法往往无法通过被动扩散将足够多的目标分子收集到生物传感区域，从而导致低浓度下的“假阴性”。
提高灵敏度的直接方法是利用物理或化学效应提高信号增益。这些效应包括表面电化学效应和表面电场增强离子敏感晶体管、表面增强拉曼散射、基于纳米粒子的局域场增强，甚至包括分子机电系统（MolEMS）。然而，只追求信号放大的方法可能会由于捕获的目标分子不足或噪声增加而导致“假阴性”或“假阳性”，从而导致基线漂移。
提高灵敏度的另一种方法是引入外部物理场，例如利用电荷吸附、磁珠吸附和声表面波效应，以促进目标分子的富集。然而，在富集过程中必须考虑非特异性结合产生的“假阳性”，因此清除非特异性结合至关重要。此外，由于无效样品的非特异性结合造成的阻碍作用，低含量分子的微弱信号会在这些富集方法中被淹没。
据麦姆斯咨询报道，为解决上述挑战，近期，中国科学院微电子研究所赵阳副研究员、张文昌副研究员、黄成军研究员等提出了一种新方法，利用声学微流控增强方法主动富集目标分子，从而提高生物传感的灵敏度和检测速度。声学微流控技术利用的声力具有高精度操控微颗粒、对流体和颗粒成分不敏感等优点。为了解决被动扩散过程中的不确定性难题，研究人员主要利用聚焦声表面行波（FTSAW）产生的声力来快速富集微珠。这些微珠预先捕获了毫升样品中的低含量目标分子，使之与生物传感区域特异性结合。通过计数收集的微珠，该研究可以直接显示生物分子的含量。相关研究成果以“Acoustofluidics-enhanced biosensing with simultaneously high sensitivity and speed”为题发表在Microsystems & Nanoengineering期刊上。
图1 声学微流控增强生物传感方法示意图和典型对比结果照片
为了证明该生物传感方法的增强效果，研究人员首先开发了一种集成了聚焦叉指换能器的声学微流控芯片，这种换能器能够捕获91%以上通过的微珠。
图2 实验设计、建模和设置
图3 微珠和声学微流控装置关键参数的表征
随后，研究人员将预先捕获了不同浓度人IgG分子的聚苯乙烯微珠装载到声学微流控芯片上以待检测使用。研究结果表明，当人IgG分子浓度为100、10、1和0.1 ng/mL（约0.7 pM）时，分别需要约0.63、2.62、11.78和19.75秒才能积聚大量预先捕获人IgG分子的微珠。此外，在小时水平上，这一过程比其它方法更快；而在纳摩尔水平上，这一方法比其他方法更灵敏。
总而言之，相关研究结果表明，所提出的方法可以显著提高生物传感的灵敏度和速度，揭示了选择性富集策略对于低含量分子快速生物传感的重要性。
图4 基于夹心反应的生物传感性能表征
综上所述，为了解决因被动扩散和无序结合而导致的低含量分子检测的高灵敏度和高速度难题，研究人员提出了一种声学微流控方法，该方法能够特异性富集微珠携带的生物分子。通过利用聚焦声表面行波（FTSAW）精确操控微颗粒的能力，研究人员证明了所开发的芯片能够在约22秒内特异性地结合大量预先捕获了人IgG分子的微珠。此外，该研究还揭示了声学微流控技术在克服许多生物传感器的跨尺度挑战方面的潜力，即通过精确操控多个微颗粒，将扩散在毫升体积中的生物分子快速富集到纳升体积中，从而实现传感。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41378-024-00731-3
