神经递质动力学可为神经系统的基本功能、调节机制以及相关疾病的机理研究提供丰富的生物信息。其中，多巴胺作为一种重要的神经递质，对于大脑功能、情绪调节和运动控制等方面具有重要作用。对多巴胺动力学的研究有助于深入理解帕金森病等神经系统疾病的发病机理，奖赏、成瘾等复杂行为的神经生物学基础，以及神经递质系统之间的相互平衡机制，从而为脑科学研究及神经性药物开发提供重要的理论与技术基础。然而，传统的多巴胺监测方法常常基于脑脊液采样、脑电化学检测和医学影像等技术，成本高昂且时空分辨率不足，难以实现对多巴胺的实时连续监测。荧光传感技术具有优异的灵敏度和稳定性，已被广泛应用于健康监测与疾病诊断领域。然而，受限于荧光材料的种类以及荧光光度计的微型化技术，用于多巴胺实时监测的柔性植入式荧光探针鲜有报道。金属有机框架（MOF）具有结构可调性、多孔性、表面积大等特点，有望进一步应用于植入式荧光传感领域。鉴于此，天津大学黄显教授联合之江实验室凌伟、唐弢等人提出了一种基于MOF的柔性植入式荧光探针。该探针由薄膜发光二极管（LED）、光电晶体管以及功能化的表面涂层组成，可用于深脑区多巴胺的实时监测。相关成果以“Miniaturized Implantable Fluorescence Probes Integrated with Metal−Organic Frameworks for Deep Brain Dopamine Sensing”为题在线发表于材料与器件领域顶级期刊ACS Nano上。之江实验室高级研究专员凌伟和工程专员尚薛为论文第一作者，天津大学黄显教授和之江实验室唐弢副研究员为论文通讯作者，之江实验室为论文第一完成单位。该研究得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、浙江省重点研发计划和之江实验室揭榜挂帅项目的资助。在该项研究中，研究人员通过微纳加工和转印工艺制备了具有荧光传感性能的柔性植入式荧光探针（图1）。该探针包括用于荧光激发的紫外LED和用于荧光强度检测的光电晶体管，两者皆通过研磨抛光工艺减薄至30 μm，以便转印集成于柔性基底上。同时，研究人员通过溶剂蒸发法合成了具有多孔结构的能与多巴胺特异性结合的荧光MOF，并将其修饰于探针的上表面。该柔性探针的总厚度仅120 μm，可通过微创手术植入于深脑。通过探针中的紫外LED激发MOF荧光，并通过光电晶体管实时检测MOF与多巴胺结合后的荧光强度变化，从而实现对脑组织中多巴胺浓度的实时监测。
图1 柔性植入式荧光探针的系统组成与工作原理
研究人员进一步表征了该荧光MOF的结构属性以及所制备的荧光探针的传感性能（图2）。该MOF在液态环境中也具有优异的结构稳定性，且其荧光强度随多巴胺浓度线性变化。所构建的荧光探针对μM级的多巴胺浓度变化具有高灵敏的响应，检出限低至79.9 nM。同时，该荧光探针也表现出了对多巴胺传感的优异可逆性、选择性和稳定性，可以在复杂生理环境中实现对多巴胺的特异性传感。
图2 MOF的结构属性及荧光探针的性能表征
之后，研究人员将该荧光探针植入于活体大鼠中以进一步验证其在体监测多巴胺的能力（图3）。通过记录该探针的光电响应，可观察到器件植入脑区的多巴胺浓度在电刺激调控下的动态变化，从而证明了该探针实时监测多巴胺浓度的能力。此外，该探针成功捕获到了因多巴胺释放所造成的电流脉冲（dopamine transient），展示了该探针在多巴胺动力学研究及相关疾病溯源分析中的潜在应用。
图3 基于植入式荧光探针的深脑多巴胺实时监测
器件的生物毒性及其植入后的组织排异反应是脑机接口器件的另一关键性能。为了探究该荧光探针与柔软脑组织的生物相容性，研究人员进一步通过细胞毒性测试和双标记免疫荧光实验进行了验证（图4）。该探针对体外共培养的PC12细胞无毒副作用，且植入后所造成的炎症反应与商用光纤相当，展示了MOF基荧光探针的优异生物相容性，有望应用于神经递质动力学的长期监测。
图4 柔性植入式荧光探针的生物相容性评价
综上所述，该项研究提出了一种基于荧光MOF的微型化柔性植入式荧光探针，实现了对深脑组织中多巴胺浓度的实时连续监测，为构建新一代高性能的柔性植入式脑机接口器件提供了全新的途径。通过调控MOF的框架结构和引入阵列式的光电器件，这项技术有望拓展至其他神经递质，如乙酰胆碱、血清素等的探测，从而构建针对多种神经递质的多功能传感系统，为神经系统研究提供集成化的平台。此外，将MOF用作神经调控药物的载体，还可实现对药物的保护、递送和释放，有望构建传感调控一体化的闭环系统。论文链接：
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c00632
延伸阅读：
《即时诊断应用的生物传感器技术及市场-2022版》
《柔性混合电子（FHE）技术及市场-2023版》
《给药应用的微针专利态势分析-2020版》
