无创血糖监测（NIGM）是一种可以替代指尖采血法的极具吸引力的血糖评估和糖尿病管理方法。然而，目前的无创血糖监测技术测量的并不是直接获得血液中的葡萄糖浓度，而是通过测量大量间质液（ISF）中的葡萄糖浓度来间接获得血糖浓度数据。但是，与血糖浓度相比，间质液中的葡萄糖浓度非常低，并且间质液中葡萄糖的动态变化也与血液中的不同，这就影响了无创血糖监测的准确性。
据麦姆斯咨询报道，近期，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）和慕尼黑工业大学（Technical University of Munich）的研究人员设计了一种名为“深度门控中红外光声传感器（DIROS）”的新型生物传感器，首次实现了对血液含量丰富的皮肤区域的无创血糖检测。DIROS通过对中红外光声信号进行时间门控，最大限度地减少了角质层和其它皮肤表层造成的干扰，从而实现了对皮肤中血糖测量的深度选择性定位。在对（雌性）小鼠耳朵进行原位血糖监测时，与通过对大量组织间质液中的葡萄糖浓度进行测量的方法相比，基于DIROS的测量方法显示出更高的准确性。相关研究成果以“Non-invasive measurements of blood glucose levels by time-gating mid-infrared optoacoustic signals”为题发表在Nature Metabolism期刊上。
图1 用于无标记生物分子传感的深度门控中红外光声传感器（DIROS）的成像深度选择功能
在该研究中，基于两个关键前提，研究人员假设，深度门控将提高葡萄糖传感的灵敏度和准确性。首先，DIROS可以优先检测微血管丰富的皮肤区域，即血液浓度高的区域的葡萄糖含量。基于血液的葡萄糖传感方法可以提供葡萄糖浓度波动的实时报告，而不像基于间质液的葡萄糖传感方法那样会出现延迟。此外，血液中的葡萄糖浓度是与临床相关的参数，其数值比间质液中的数值高，因此，其检测灵敏度通常更高。其次，皮肤湿度、表皮脂质和其它分子的变化会影响间质液的葡萄糖测量的可靠性和可重复性，而基于血液的葡萄糖传感方法可以最大限度地减少新陈代谢不活跃的角质层和整个表皮层对测量结果的干扰。
研究这两个假设的关键是中红外激发和光声探测的深度，尤其是其到达皮下微血管丰富区域的能力。为此，研究人员使用在高频段的轴向分辨率可达30 μm（使用所有频率时，分辨率约为45 μm）的宽带超声探测器（带宽约为6 ~ 36 MHz；中心频率约为21 MHz），对中红外光声技术在体内达到的深度进行了研究。研究人员通过将基于中红外光源的测量结果与在532 nm照明下进行的微血管敏感光声测量结果进行对比，对探测深度和结构进行了验证。然后，利用深度选择性光声探测的优点，研究人员探索了富血皮肤样本中信号定位的影响，从而验证了上述假设。
图2 利用深度门控中红外光声传感器（DIROS）进行位置选择性无创血糖监测
图3 利用时间门控中红外光声传感技术进行深度选择性无创血糖监测
此外，研究人员利用在体实验展示了深度选择性葡萄糖传感技术，该技术能够探测到深度大于100 μm的微血管，因此能够对高血液浓度区域进行测量。此外，通过剔除来自浅表皮肤层的信号，DIROS最大限度地降低了对来自上皮组织非葡萄糖特异性信号的敏感性，这些非葡萄糖特异性信号在中红外范围内观察时会导致皮肤外观的高度异质性，从而使光学无创血糖监测结果变得不可靠。此外，研究结果表明，与基于间质液的葡萄糖传感方法相比，基于血液的葡萄糖传感方法（即从毛细血管丰富的样本中进行测量）在记录血糖动态变化方面具有更高的灵敏度和更高的精确度。同样，使用时间门控检测法剔除来自皮肤表面的信号后，基于血液的葡萄糖测量的准确性也比基于间质液的测量方法高。
综上所述，该研究展示了一种基于深度门控中红外光声传感器（DIROS）的无创血糖监测方法，该方法可以通过信号定位提高无创血糖监测的准确性，并且具有高转化潜力，从而解决了当前无创血糖监测方法的一个关键局限。此外，DIROS不仅可以用于测量葡萄糖，还可以用于测量其它代谢物，例如乳酸和脂质。因此，未来可以开发一种连续的代谢传感系统，以用于提醒用户注意健康代谢参数的异常。总之，本文介绍的方法是精确测定临床相关血糖水平的强大新工具，为糖尿病管理的重大进展铺平了道路。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01016-9
