以上是一些简单的区别，下面从两种总线的应用背景、版本演进、电气特性差异、时序差别、已妥与未妥机制的强制性差别、传输协议的子集和超集等方面进行详细的对比。
首先从规格的制订背景开始，I2C是在设计电视应用时所研发的接口，首版于1992年发表；而SMBus（System Management Bus）则是Intel与Duracell（金顶电池）共同制订笔记本电脑所用的智能型电池（SmartBattery）时所研发的接口，首版于1995年发表，不过SMBus文件中也提及，SMBus确实是参考自I2C，并以I2C为基础所衍生成。
I2C起源于电视设计，但之后朝通用路线发展，各种电子设计都有机会用到I2C；而SMBus则在之后为PC所制定的先进组态与电源管理接口（Advanced Configuration & Power Interface；ACPI）规范中成为基础的管理讯息传递接口、控制传递接口。
虽然I2C与SMBus先后制订时间不同，但都在2000年左右进入成熟化改版，I2C的过程改版以加速为主要诉求，而SMBus以更切合Smart Battery及ACPI的需求为多。
I2C三次主要改版：
1992年V1.0
1998年V2.0
2000年V2.1
SMBus三次主要改版：
1995年V1.0
1998年V1.1
2000年V2.0
I2C的Hi/Lo逻辑电平有两种认定法：相对认定与绝对认定，相对认定是依据Vdd的电压来决定，Hi为0.7Vdd，Lo为0.3Vdd，绝对认定则与TTL准位认定相同，直接指定Hi/Li电压，Hi为3.0V，Lo为1.5V。相对的SMBus只有绝对认定，且电平与I2C有异，Hi为2.1V，Lo为0.8V，与I2C不全然吻合但也算部分交集。
不过，SMBus后来也增定一套更低电压的电平标准，Hi为1.4V，Lo为0.6V，这是为了让运用SMBus的装置能更省成本的做法。
了解电压后再来看电流，由于SMBus一开始就是运用在笔记本电脑内，所以省电的表现优于I2C，只需100uA就能维持工作，I2C却要到3mA同样的低用电特性也反应在漏电流（Leakage Current）的要求上，I2C最大的漏电流为10uA，SMBus为1uA，但是1uA似乎过度严苛，使运用SMBus的装置在验证测试时耗费过多的成本与心力，因此之后的SMBus V1.1版放宽了漏电流上限，最高可至5uA。
再者是相关限制，I2C有线路电容的限制，SMBus却没有，但也有相类似的配套规范，即是电平下拉时的电流限制，当SMBus的集电极开路Pin导通而使线路接地时，流经接地的电流不能高于350uA，另上电流（即相同的集电极开路Pin开路时）也一样有规范，最小不低于100uA，最高也是不破350uA的。
既然对电流有限制，那么也可容易地推断对上拉电阻的阻值之范围要求，I2C在5V Vdd时当大于1.6kohm，在3V Vdd时当大于1kohm，类似的SMBus于5V Vdd时当大于14kohm，3V Vdd时当大于8.5kohm，不过这个定义并非牢不可破，就一般实务而言，在SMBus上也可用2.4k~3.9kohm范畴的阻值。
附注：I2C的时钟线称SCK或SCL，数据线称SDA。SMBus的时钟线称SMBCLK，数据线称SMBDAT。
I2C与SMBus在逻辑电平的电压定义不尽相同，基本上I2C的定义较为宽裕、弹性，而SMBus则更专注在省电方面的要求。
物理层面的空间要求完后，再来就是物理层面的时间，即是时序（Timing）方面的差别。
先以运作频率来说，I2C此方面相当宽裕，最低频可至0Hz（直流状态，等于时间暂停），高可至100kHz（Standard Mode）、400kHz（Fast Mode）、乃至3.4MHz（High Speed Mode），相对的SMBus就很局限，最慢不慢于10kHz，最快不快于100kHz。很明显的，I2C与SMBus的交集运作频率即是10kHz〜100kHz间。
用于笔记本电脑的电池管理或PC组态管理、用电管理的SMBus，很容易体会不需要更高运作频率的理由，只要传递小数据量的监督信息、控制指令本就不用过于高速，而朝向广泛运用的I2C自然希望用更高的传输以应对各种可能的需求。然而大家可能会疑惑，为何SMBus有最低速的要求？何不放宽到与I2C相同的无最低速限制呢？
SMBus一定要维持10kHz以上的运作频率，主要也是为了管理监控，另一个用意是只要在保持一定传速运作的情况下加入参数，就可轻松获知总线目前是否处于闲置（Idle）中，省去逐一侦测传输过程中的停断（STOP）信号，或持续保有停断侦测并辅以额外参数侦测，如此对总线闲置后的再取用会更有效快速。
传速要求之后还有数据保持时间（Data Hold Time）的要求，SMBus规定SMBCLK线路的电平下降后，SMBDAT上的数据必须持续保留300nS，但I2C 却没有对此有相同的强制要求。
类似的，SMBus对接口被重置（Reset）后的恢复时间（Timeout）也有要求，一般而言是35mS，I2C这方面亦无约束，可以任意延长时间。相同的SMBus也要求无论是在主控端（Master）或受控端（Slave），其频率处于Lo电平时的最长持续时间不得超越限制，以免因为长时间处在Lo准位，而致收发两端时序脱轨（失去同步，造成后续误动作）。
还有，I2C与SMBus在信号的上升时间、下降时间等也有不同的细节要求，此点必要时也必须进行确认，或在验证过程中稍加留意。
Smart Battery或ACPI的实现、监督、与操控，最底层都需要SMBus（圈处）作为后援，图为简易的多组式智能型电池系统，图中有Smart Battery A、B两组电池。
不单是电气、时序有别，更深层次的协议机制也有不同。在I2C中，主控端发送端(主控端)要与接收端(受控端)通讯前，会在总线上广播受控端的地址信息，每个接收端都会接收到地址信息，但只有与该地址信息相切合的接收端会在地址信息发布完后发出「已妥」的回应（Acknowledge；ACK），让发送端知道对应的接收端确实已经备妥，可以进行通讯。
但是，I2C并没有强制规定接收端非要做出响应不可，也可以默不作声，即便默不作声，发送端还是会继续工作，开始进行数据传递及下达读／写指令，如此的机制在一般运用中还是可行，但若是在一些实时（Real Time）性的应用上，任何的动作与机制都有一定的时限要求，这种可有可无式的响应法就会产生问题，可能会导致受控端无法接收信息。
相同的情形，在SMBus上是不允许接收端在接收地址信息后却不发出回应，每次都要回应，为何要强制回应？其实与SMBus的应用息息相关，SMBus上所连接的受控装置有时是动态加入、动态移除的，例如换装一颗新电池，或笔记本电脑接上DOCK PORT等，如果接入的装置已经改变却没有回应，则主控端的程序所掌握的并非是整体系统的最新组态，就会造成误动作。
类似的情形也适用于ACPI，PC机内机外经常有一些装置可动态插入、移除，如机内风扇、外接打印机等，这些也一样该强制对主控端群发(广播)的地址信息作出完整响应。
地址动作方面有异，数据传输方面也有异。在I2C方面，Slave虽然对Master所发出的地址作出响应，但在后续的数据传递中，可能因某些事务必须先行处理、因应而无法持续原有的传输，这时候Slave就要对Master发出「未妥」的回应（Not Acknowledge；NACK），向Master表示Slave正为他务忙碌中。
而SMBus方面，与I2C相同的，会以NACK的回讯向Master表达Slave尚未收妥传递的信息，但是SMBus的Slave会在后续的每个Byte传输中都发出NACK回信，这样设计的原因是因为SMBus没有其他可向Master要求重发（Resend）的表示法。更直接说就是：NACK机制是SMBus标准中的强制必备，任何的讯息传递都很重要，不允许有漏失。
I2C在完成一段地址或数据信息的传输后，接收端可发出收妥（ACK）、未妥（NACK）的响应，SMBus也具相同的机制，但由于应用之故有更强制的回显请求。
互动知会机制上有强制与否的差别，协议方面也是。SMBus的通讯协议与协议中所用的讯息格式，其实只是取自I2C规范中，对于数据传输格式定义中的子集合（Subset）而已。所以，如果将I2C与SMBus交混连接，则I2C装置在存取SMBus装置时，只能使用SMBus范畴的协议与格式，若使用I2C的标准存取方式反而无法正确存取。
另外，I2C规范中有一种称为’General Call’的广呼方式，当发出’0000000’的地址信息后，所有I2C上的Slave装置统统要对此作出反应，此机制适合用在Master要对所有的Slave进行广播性讯息更新与沟通上，是一种总体、批次的运作方式。
SMBus一样有General Call机制，但在此之外SMBus还多了一种特有的ALERT机制，不过这必须于频率线与数据线外再追加一条线（称为：SMBSUS）才能实现，ALERT虽名为警告但其实是中断（Interrupt）的用意，Slave可以将SMBSUS线路的电位拉低（ALERT#，#表示低电平有效），这时就等于向Master发出一个中断警讯，要求Master尽速为某一Slave提供传输服务。
Master要响应这个服务要求，是透过I2C/SMBus的频率线与数据线来通讯，但要如何知道此次的通讯只是Master对Slave的一般性通讯？还是特别针对Slave的中断需求而有的服务响应？
这主要是透过Master发出的地址信息来区别，若为回应中断的服务，地址信息必然是’0001100’，当Slave接收到’0001100’的地址信息，就知道这是Master特为中断而提供的服务通讯。
因此，软件工程师须留心，规划时必须让所有的Slave都不能占用’0001100’这个地址，以供ALERT机制运用（当然！若现在与未来都不会用上ALERT机制则可尽管占用）。事实上各种进阶的规范标准（如SmartBattery、ACCESS.bus、VESA DDC等）都在I2C的短寻址中订立了一些为自用而保留的地址，这在最初设计与定义时就该有所留意，以免因先行占用而导致日后须改写软件的麻烦。
补充提醒的是，SMBSUS一样是开集电极外加上拉电阻的线路，所以有一个Slave将电位拉下后，其余Slave侦测到电位被拉下，表示已有Slave正在与Master进行中断需索与响应服务，须等待抢到中断服务权的Slave确实被服务完毕，重新将SMBSUS释放回高电平后，才能持续以「看谁能先将线路电平拉低？」的方式来争取中断服务。
