糖尿病是以血液中葡萄糖浓度升高为特征的疾病。世界卫生组织指出，糖尿病影响着全世界数十亿患者的健康，如果得不到及时治疗，会导致患者出现严重的并发症，如肾衰竭、失明、中风等。糖尿病的根治仍为当前医疗的难题，而持续监测病人的葡萄糖浓度是了解糖尿病进展的重要手段。
据麦姆斯咨询报道，来自杭州电子科技大学的研究人员在《中国生物医学工程学报》上发表了题为“可穿戴无创葡萄糖传感器在糖尿病管理中的应用进展”的文章，综述了近几年可穿戴无创葡萄糖传感器的发展及其在糖尿病管理中的应用，并阐述了可穿戴传感器在糖尿病管理上的优势以及在研究开发过程中所面临的挑战，最后展望了可穿戴无创葡萄糖传感器的发展前景及其商业化的趋势和在未来市场中的潜力。
可穿戴无创葡萄糖传感器的类型
基于采集的生物体液的类型，可穿戴无创葡萄糖传感器主要可以分为以下四种类型：用于检测间质液（ISF）、汗液、泪液和唾液的葡萄糖传感器。
（1）检测间质液的葡萄糖传感器
除血液外，无论是在准确性上还是在速度上，间质液是获取葡萄糖浓度的最佳来源。间质液分布在皮肤细胞的周围，通过毛细血管内皮的直接扩散为皮肤细胞提供营养。这也使得血液和间质液中葡萄糖浓度存在着可靠的相关关系。通过反向离子电渗法（RI）提取间质液中葡萄糖的方法研究较为广泛，但目前的挑战是其复杂的结构和不稳定性。
Yao等展示了一种简单的双电极无创血糖传感器，该传感器分别以石墨烯/碳纳米管/葡萄糖氧化酶复合织物和石墨烯/碳纳米管/银/氯化银复合织物作为工作电极和对电极。通过反向离子电渗法提取间质液，首先在两电极之间加载一定的电流，然后通过安培法检测间质液中的葡萄糖浓度。该传感器的可行性在猪皮肤、裸鼠和人体上得到了验证，计算得到的血糖浓度与商业化血糖仪高度一致。
图1 基于反向离子电渗法（RI）的双电极柔性可穿戴无创葡萄糖传感器
（2）检测汗液的葡萄糖传感器
汗液是化学传感应用中最易获得的生物体液。汗液中含有大量代谢产物、电解质、微量元素和少量大分子。因此，汗液分析能够用于人体生理健康的无创监测，并实现疾病的诊断和有效管理。糖尿病患者体内的葡萄糖浓度比正常人高，出汗时糖尿病患者会比健康人有更多的葡萄糖随着汗液排出，因此可以通过分析汗液来监测患者体内的葡萄糖浓度。然而，汗液葡萄糖的精确测量面临很大的挑战，如温度和pH值变化、受到其他生物标记物或旧汗液的污染、采样体积小和不可控的蒸发速率等。另外，汗液中葡萄糖浓度较低（0.02 mM ~ 0.6 mM），需要更高灵敏度的传感器。
在提高葡萄糖检测灵敏度方面，Yu等利用金纳米针结构作为信号放大策略，采用电化学沉积法将纳米金针沉积在工作电极表面制造了一种实时监测汗液中葡萄糖和乳酸浓度的传感器。酶的固定通过交联剂聚乙二醇聚缩水甘油醚在电极表面进行，能够比戊二醛更有效地保持酶的活性。此外，在电极上的沉积增加了比表面积，可以固定更多酶，从而提高了检测灵敏度。
针对汗液积累导致传感器性能降低的问题，Cao等提出了一种三维纸基微流控电化学集成装置（3D-PMED）来实时监测汗液代谢物。该传感器通过将聚邻苯二甲酸乙二醇酯（PET）基底上的丝网印刷葡萄糖传感器与制造的3D-PMED集成得到。用红墨水模拟了3D-PMED中的汗流过程，证明其收集、分析和蒸发汗液的能力。通过人体实验，验证了三维汗液监测装置的实用性。
图2 三维纸基微流控电化学集成装置（3D-PMED）示意图
（3）检测泪液的葡萄糖传感器
泪液中的生物标记分子可以直接从血液中扩散并显示出密切的泪液-血液葡萄糖浓度的相关性。这些特性使泪液成为医疗保健监测应用中的一种很有效的生物体液。研究表明，正常人和糖尿病患者眼泪中葡萄糖浓度与体内血糖浓度具有相关性，糖尿病患者眼泪中的葡萄糖平均浓度为0.92 mM，远大于正常受试者眼泪中的葡萄糖平均浓度0.2 mM。此外，泪液对血液葡萄糖浓度的响应同汗液一样，存在着滞后，March等研究发现，正常人在服用葡萄糖后，泪液中的葡萄糖浓度的变化比血液中的延后大约5 min。
Sempionatto等报道了一种可穿戴的泪液生物电子平台，将微流控电化学检测器集成到眼镜鼻梁垫中。该泪液传感平台放置在眼区之外，将无线电子电路集成到眼镜框架中，是一种完全便携、使用方便的传感设备。该装置不仅可以通过泪液监测血液中酒精浓度，还可以监测葡萄糖和维生素的浓度。
图3 用于泪液中酒精、葡萄糖和维生素浓度监测的可穿戴泪液生物电子平台
Keum等开发了一种智能隐形眼镜，该眼镜可以同时用于葡萄糖浓度监测和糖尿病视网膜病变的治疗。该隐形眼镜构建在具有生物相容性的高分子聚合物上，由超薄、柔性的电路以及微控制芯片所组成。该系统主要完成实时葡萄糖浓度监测、按需控制药物传递、无线电源管理以及数据通信等功能。在糖尿病兔子模型中，通过泪液测得的葡萄糖浓度得到了传统的血糖测试方法的验证。
图4 用于糖尿病诊断和治疗的智能隐形眼镜示意图
（4）检测唾液的葡萄糖传感器
近年来，人们对唾液作为诊断液体的研究进展迅速。唾液中的许多生物标记物通过细胞外或细胞旁途径直接从血液中流出，反映人体的生理状态，也为葡萄糖分析提供了一种无创方法。由于唾液收集较容易，它已被广泛用于诊断生物传感器或便携式诊断平台的检测。此外，唾液诊断，特别是通过唾液代谢组学研究唾液中大量低分子量内源性代谢物，已成为包括糖尿病在内的许多疾病检测的重要工具。
Carmona等开发了一个基于奶嘴的可穿戴平台，用于新生儿唾液中的葡萄糖监测。当婴儿吮吸奶嘴时，嘴的运动使唾液有效地泵出，并促进唾液单向地流向外部电化学腔。该设备经评估已用于I型糖尿病成年患者的葡萄糖糖检测，并被证明与其血糖水平有良好的相关性。设备的检测极限为0.04 mM，灵敏度为（0.69 ± 0.04）nA/mM/cm²。
图5 用于新生儿唾液中葡萄糖浓度监测的奶嘴式可穿戴传感平台
总结与展望
对于我国当前严峻的糖尿病现状，传统的监测、治疗和护理方法已经不能满足要求，需要新的医疗方法和途径来完善糖尿病管理体系，以提高糖尿病治疗的效率。近几年来，柔性电子技术发展迅速，通过结合传感器技术，集成可穿戴柔性电子设备在医疗领域已经逐渐从实验室研究走向临床应用。随着葡萄糖传感器的精度越来越高，选择性越来越强，无创监测人体血糖趋势将成为必然。这种极具未来前景的传感器，在如今的发展中除确保必要的精度和选择性外，还面临着诸多挑战。
（1）安全性
可穿戴葡萄糖传感器已应用于医疗领域，因此传感器的安全性是重中之重。安全性包括了电气安全、材料安全、结构安全、是否具有生物副作用以及隐私安全等方面问题。前四者可以保障使用者在佩戴传感器检测血糖的过程中，不会受到传感器的伤害，同时还能保证传感器的稳定性和提高数据的可靠性。由于这类传感器检测的数据涉及敏感的个人隐私信息，需严加防护其安全，避免给使用者带来威胁。
（2）供能问题
供能是另一类挑战。传感器的功耗主要来自3个方面：1）为检测生物标记的传感器供电；2）数据处理；3）无线通信。找到合适的能量来源十分重要，电池过大会影响传感器穿戴的舒适性和便捷性，电池太小也会导致传感器续航能力差，因此兼顾传感器穿戴时的舒适度和续航能力是一大挑战。
（3）数据可靠性
由于传感器检测的数据将运用在患者后续的治疗上，不可靠的数据只会恶化患者的病情。相比较于传统有创检测血糖的方式，测量组织液、汗液、泪液和唾液这些体液中的葡萄糖浓度，极易受到外界因素干扰，且葡萄糖在体液中的含量也会与血液中血糖的含量存在相关性的差异，这就需要传感器拥有更好的选择性和更高的灵敏度，以及采取更好的避免干扰的措施。如何提高传感器的选择性和灵敏度则是解决该挑战的关键。
因此，可穿戴无创葡萄糖传感器在糖尿病管理上的应用尚需突破时间、空间和地域等因素的限制，找到满足个性化护理服务需求的契机。作为有很好发展前景的检测技术，我国也需要加强研发力度，进一步推动该传感器的发展，使之能够成为更有效服务糖尿病管理的利器。
论文信息：
DOI：10.3969/j.issn.0258-8021.2022.06.011
