量子传感器正在从实验室走向现实世界。量子传感器的原子长度尺度及其相干特性实现了前所未有的空间分辨率和灵敏度。而生物医学应用能够从这些量子技术中受益，但通常难以评估量子技术对其的潜在影响。量子传感在分子水平、细胞水平和生物体水平的潜在应用概述如图1所示。
图1 量子传感器将对不同尺度的生物医学研究产生影响
据麦姆斯咨询报道，近日，美国哈佛大学（Harvard University）、马里兰大学帕克分校（University of Maryland, College Park）与德国布伦瑞克工业大学（Technische Universität Braunschweig）的联合研究团队在Nature Reviews Physics发表了以“Quantum sensors for biomedical applications”为主题的论文。该论文通讯作者为哈佛大学Hongkun Park，第一作者为哈佛大学Nabeel Aslam。
这篇综述阐述了量子传感存在的问题，分析了量子传感的应用现状，并讨论了量子传感走向商业化的途径。该文章重点介绍了两种前途光明的量子传感平台：光泵原子磁强计（OPM）和金刚石氮空位（NV）中心。另外，该综述文章剖析了从脑成像到单细胞光谱学的四个案例研究，突出了生物医学应用的广泛适用性。
量子传感器及量子传感平台
量子传感器是利用量子相干、干涉和纠缠来测量目标物理量的单个系统或系统集合。量子传感器已经在工作原理迥异的多种系统中实现。这种多样性使其各自适用于不同应用领域，并允许它们在使用中优劣互补。量子传感器有三种突出的应用平台：超导电路（即为超导量子干涉器件SQUID）、原子系综（Atomic ensembles，即为OPM）和固态自旋（Solid-state spins，即为金刚石NV中心）。
文中重点介绍了“OPM”和“金刚石NV中心”这两种量子传感平台。OPM和NV中心可以优势和劣势互补。OPM的高灵敏度使其适用于微弱磁场的宏观检测，如大脑和心脏产生的磁场。相反，NV中心的一项主要优势是传感器到样本的距离短，这样就能够实现对微弱微观信号的高空间分辨率和高灵敏度探测。此外，NV中心是一种多功能传感器（可检测交流和直流磁场、温度等），可在各种条件下工作。这种多功能性使NV中心对细胞水平的光谱学和诊断学应用具有吸引力。
图2 OPM和NV磁强计的工作原理
四大量子传感应用案例
1. 基于OPM的脑磁图（MEG）
对人体生物磁性的监测和成像对于诊断和治疗来说大有用处。这些人体生物磁场可由MEG检测，检测结果可用于如癫痫、痴呆等脑损伤和脑疾病的研究。尽管MEG在商业和临床上均得到了广泛应用，但其苛刻的操作条件仍然存在严重的局限性。量子传感技术的出现为解决这些限制开辟了新途径。
OPM无需低温工作条件，因此显著简化了传感器架构，同时缩短了传感器到样本的距离。OPM的另一项优势是能够探测矢量磁场。此外，OPM微型化的研究进展已使OPM-MEG原型得以实现（如图3a），为其实际应用铺平了道路。
图3 基于OPM的MEG
2. 细胞和组织的基于NV的磁传感和成像
单个细胞和组织也可以产生磁场。磁性标记能够以磁性纳米颗粒（MNP）或自旋标记的形式引入生命系统。但这些磁场均需要具有高灵敏度和高空间分辨率的生物兼容磁强计来测量。进行此类研究的常用方法有两种：一种方法是使用毫米级金刚石芯片，该芯片带有NV中心组成的微米级薄表面层；另一种方法是使用含有NV中心的纳米金刚石，可将其注射或摄取到细胞/组织中并功能化，例如靶向蛋白质。
标记、探测和靶向单个细胞对于如区分癌细胞与健康细胞等诊断应用来说很有帮助。MNP构成了磁免疫分析技术的基础，磁免疫分析技术是一种新兴的辅助诊断方式，与荧光标记相比更具潜在优势：长期稳定性、可忽略的背景信号以及定量检测。金刚石NV中心目前已用于各种生物样本中MNP的定量检测和宽视场成像，具有微米级分辨率和毫米级视场。
图4 生物样本的基于NV中心的磁传感
3. 基于NV中心的纳米级和微米级核磁共振（NMR）
传统NMR的主要限制是灵敏度低，通常需要毫米级样本。将NMR波谱扩展到微米级和纳米级样本有望实现令人兴奋的应用。
基于NV的磁强计的出现，使得在环境条件下对纳米级和微米级样本进行NMR波谱分析成为可能。如图5a所示，可将样本放置于金刚石NV中心附近，探测距离在纳米到微米范围，取决于具体应用。在纳米尺度，基于NV的NMR受益于样本自旋的统计极化；而在微米尺度上，由于热极化占主导地位，通常需要通过强磁场和超极化的方法来进一步增强。NV中心的一个特点是其磁场传感带宽大，频率范围从直流（0 Hz）到千兆赫（GHz）。因此，利用相同实验装置就能检测多种原子核自旋乃至电子自旋，而无需像传统NMR和电子顺磁共振波谱学那样必须改变射频设备。在对生物样本成像时，基于NV的NMR可充分发挥自身潜力，因为它可以揭示纳米尺度到微米尺度的化学成分变化（如图5d）。
图5 基于NV中心的NMR
4. 基于NV的量子温度测量
利用纳米金刚石的NV进行活体纳米级温度测量，能够对细胞和小型生物中各种与温度相关的生物现象进行局部探测，包括外部热梯度和内部热产生的影响，也可为控制细胞周期和有机体发育提供工具。
与磁场传感一样，基于NV的量子温度测量依赖于源自金刚石热膨胀的微波跃迁频率的温度相关变化（如图6a）。为了优化灵敏度，同时最小化对其他影响的敏感性，通常使用四点测量方案（如图6b）。纳米金刚石量子传感器非常适合用于细胞和小型生物的高空间分辨率温度传感。与传统的温度探针相比，纳米金刚石量子传感器具有纳米级、稳定性和生物相容性等特点。灵敏的纳米级温度测量在生命科学应用领域开辟了许多可能性，特别是与红外激光照射引起的局部外源加热相结合的应用（如图6c）。
图6 基于纳米金刚石NV中心的温度测量
总结
在过去十年中，量子传感器领域取得了巨大的进步，已从早期的原理验证实验逐步发展到生物医学科学的实际应用。尽管量子传感器前途光明，但仍然存在诸多挑战，这些问题的探索与解决可能需要多学术领域和行业之间的相互合作。一方面，当前量子传感器的灵敏度可能需要通过新的传感途径与材料开发相结合来进一步提升。另一方面，这些技术需要通过进一步集成化和微型化，才能够在现实条件下实现可扩展性和易操作性，这将是量子传感器技术广泛应用和成功商业化的关键。伴随这些技术改进，量子传感器有望成为生物医学系统表征和诊断的关键工具。
这项研究工作获得了摩尔基金会（Moore Foundation）和德国洪堡基金会（Alexander von Humboldt Foundation）的支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42254-023-00558-3
延伸阅读：
《即时诊断应用的生物传感器技术及市场-2022版》
《量子计算技术及市场-2022版》
《分子诊断技术与市场趋势-2020版》
《医疗诊断领域的人工智能-2020版》
