与传统的自我血糖监测系统（SBGMS）相比，连续血糖监测系统（CGMS）在糖尿病管理中越来越受欢迎。市场上现有的连续血糖监测系统根据其工作原理可分为两类，分别为使用寿命为几周的针型系统（例如：基于酶的Freestyle Libre）和使用寿命为几个月的植入式系统（例如：基于荧光的Senseonics）。
据麦姆斯咨询报道，为了克服现有的针型和植入式连续血糖监测系统的缺陷，来自韩国国力蔚山科学技术院（Ulsan National Institute of Science and Technology）以及国立首尔大学（Seoul National University）的研究人员提出了一种基于电磁的替代性传感器方案。据悉，所提出的传感器可以皮下植入，并能够跟踪由于血糖水平（BGL）变化而引起的介电常数的微小变化。相关研究成果以“Subcutaneously implantable electromagnetic biosensor system for continuous glucose monitoring”为题，于近日发布于Scientific Reports期刊。
首先，研究人员利用全波电磁仿真软件“CST Microwave Studio”对传感器进行了设计和仿真。随后，考虑到其在类似于肌肉和脂肪等组成的生物环境中的应用，在ISM频段（由各国政府向工业、科学、医疗机构开放的无线电通信频段）内，研究人员对该传感器的灵敏度进行了最大程度的优化（在该项研究中，灵敏度定义为传感器周围材料介电常数的微小变化所引起的传感器谐振频率的变化）。这项研究提出的植入式传感器如图1b所示。图1c展示的是植入式传感器尺寸与硬币尺寸的对照。据悉，该传感器直径只有4毫米，因而足够紧凑，适合皮下植入。图1d显示了传感器谐振频率随血糖水平趋势的变化。
图1 基于电磁（EM）的皮下植入式葡萄糖传感器。（a）基于电磁的植入式传感器对血糖水平进行追踪的示意图：（1）毛细血管；（2）电磁传感器；（3）真皮；（4）皮下脂肪；（5）肌肉组织。（b）所提出的植入式传感器示意图。（c）传感器尺寸（15mm × Φ4mm）与硬币尺寸的对照。（d）传感器谐振频率趋势及相应的血糖水平变化。
接着，研究人员将传感器分别植入猪和比格犬体内，并进行了静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）和时长达52h的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。此外，研究人员还开发了一个独立的传感器接口电路板和移动应用程序，可以在对传感器性能进行长期评估的过程中，连续测量传感器的谐振频率。同时，研究人员采用了线性回归和卡尔曼滤波等数据处理算法来去除传感器读数中的波动和高频噪声，并计算了平均绝对相对误差（MARD）和回归相关系数，验证了传感器实时跟踪血糖水平的能力。
图2 在猪身上进行静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）的结果。（a）传感器植入和滤波后的初始谐振频率响应：（i）手术进行传感器植入；（ii）初始谐振频率监测；（iii）谐振频率漂移；（iv）注射磷酸盐缓冲生理盐水（PBS）；（v）谐振频率漂移饱和。（b）注射葡萄糖溶液后传感器的谐振频率响应：（i）注射葡萄糖溶液以及由此引起的传感器谐振；（ii）谐振频率达到峰值；（iii）谐振频率跟随血糖水平缓慢下降；（iv）谐振频率恢复到初始血糖对应的水平，以及试验过程中体温的变化。（c）关于血糖水平的S11参数（输入回波损耗）和（d）S22参数（输出回波损耗）。
图3 在比格犬身上进行静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）的结果。（a）传感器谐振频率随实时血糖水平的变化：（i）注射葡萄糖溶液前的传感器谐振频率；（ii）注射葡萄糖溶液后的传感器谐振频率；（iii）谐振频率峰值；（iv）谐振频率随血糖水平下降；（v）谐振频率不随血糖水平变化而变化以及体温监测结果。（b）传感器的S11参数（输入回波损耗）和（c）S22参数（输出回波损耗）及相应的血糖水平。
图4 基于传感器和接口板的比格犬口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。（a）所提出的传感器和接口电路板（Android应用程序使用蓝牙、微控制单元（MCU）控制器、用于射频（RF）生成和输入到传感器的锁相环（PLL）接收传感器信息）；接口板主要由三个部分组成：电源管理部分（稳压器，LDO）、射频部分（PLL、宽带耦合器、包络检波器）以及数字元件（模拟转换器（ADC）以及MCU）。（b）OGTT（试验对象为喂食葡萄糖溶液的比格犬）：（1）葡萄糖溶液；（2）接口板；（3）电池。（c）OGTT第1天：（i）喂食时血糖水平和传感器谐振频率的变化趋势；（ii）首次口服葡萄糖溶液；（iii）具有时滞的最大血糖水平和相应的传感器谐振频率；（iv）传感器谐振频率随着血糖水平的减小而减小。（d）OGTT第2天：（v）第二次口服葡萄糖溶液；（vi）具有时滞的最大血糖水平和对应的传感器谐振频率；（vii）传感器谐振频率随着血糖水平的减小而减小。
综上所述，该研究所开发的传感器并不直接从血液或间质液（ISF）中检测或跟踪葡萄糖分子。其原理为，当血糖水平变化时，传感器的谐振频率随着ISF介电常数的变化而变化，因而，通过传感器谐振频率的监测即可实现血糖的连续监测。此外，该传感器需要设置参考点或校准点，以跟踪血糖的变化趋势。因此，需要通过自我血糖监测（SBGM）进行每天一次的校准，并设置传感器的参考谐振频率点，然后便可以实现血糖监测。此外，该研究还建立了传感器谐振频率与血糖水平之间的线性回归模型，实现了谐振频率与血糖水平的映射。同时，通过将传感器植入处于控制环境的猪和比格犬体内，研究人员进行了体内试验的初步概念验证。在猪和比格犬体内进行的IVGTT和OGTT试验结果显示，传感器谐振频率与血糖水平之间存在良好的相关性。此外，所开发的传感器接口模块能够实现连续测量，并可以使用Android移动应用程序可视化实时传感数据。然而，对于实际的传感器植入，还必须考虑其封装的生物兼容性和长期应用的异物反应（FBR）。因而，研究人员正在着手对传感器接口系统进行开发上的优化。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41598-022-22128-w
延伸阅读：
《糖尿病管理技术及市场-2022版》
