新型光纤传感平台实现颅脑内多种标志物连续实时监测

MEMS 2022-08-22 00:00

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来源：科学网

2022年8月16日，英国帝国理工学院张雨倩、胡余冰博士和Ali K. Yetisen教授团队与四川大学姜楠研究员团队合作在Matter上发表一篇题为“Multiplexed optical fiber sensors for dynamic brain monitoring”的研究成果。

该成果报道了一种集成了可编程的人工智能（AI）预测平台的多路复用生物标志物光纤光学传感器。该传感器能够实时且连续探测脑脊液中多种生物标志物的水平，并诊断和动态监测颅脑损伤的不同阶段。论文通讯作者为胡余冰、姜楠；第一作者为张雨倩。论文其他作者为刘巧、娄凯、王书涵、张乃晗、Ali K. Yetisen。

创伤性脑损伤（TBI）是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，它是导致昏迷的第一大原因，并且也是最主要导致青少年和儿童脑损伤的原因。因此，TBI的精确的疾病诊断和治疗的需求不断增加，而如何动态监测脑组织中各种生物标志物成为了亟待解决的问题。目前，临床上常用Licox探针测量TBI患者的脑组织氧含量和颅内压。然而，该探针只能用于单一生物标志物的检测，多种生物标志物的监测则需要将多根探针同时插入脑组织，这将进一步导致脑组织损伤并增加炎症感染风险。目前监测多种脑生物标志物的主要手段是微透析。尽管它在多模态脑功能监测方面取得了进展，但微透析是一种基于采样的方法，需要定期将脑脊液提取到外部试验台进行后续的体外分析，这一过程需要医务人员反复手动操作，最短采样间隔长达每次30分钟，因此难以提供连续实时的监测。

近年来，电化学（EC）传感器和光学传感器被开发用于临床脑部监测。然而，EC传感器的金属电极和外部电路会导致成本高、异物反应和磁共振兼容性差等问题，阻碍其在临床中的应用。以光纤为平台的光学传感器具有尺寸小、不受电磁干扰、易实现远程和深部脑传感的显著优势，并且在连续监测中具有较低的信号漂移。但光学传感器之间的光信号串扰以及多参量的交叉敏感问题给多种生物标志物的同时动态监测带来了挑战。

鉴于此，该研究团队设计了一种集成了可编程的人工智能（AI）预测平台的多路复用生物标志物光纤光学传感器，用于同时动态监测人工脑脊液（aCSF）中的 pH 值、温度、溶解氧（DO）和葡萄糖水平。该光纤传感器在同时监测四种脑生物标志物时表现出高灵敏度、高选择性和高稳定性，且延迟时间短，可以反映生物标志物的动态变化并识别TBI阶段的过渡，具有巨大的临床应用潜力。

研究内容

图1：用于脑生物标志物检测的多路复用光纤光学传感器的示意图

为实现以上目标，该研究团队在Y型光纤的尖端连接四种不同的传感薄膜，用于同时检测四种不同的生物标志物（图1A）。研究通过在Y型光纤一端连接光源，另一端连接光谱仪进行反射光谱分析，以实现生物标志物浓度的读取和分析（图1B）。为了消除四种传感器之间的串扰并提供生物标志物的高精度和定量读数，利用反射光谱的特征开发和优化了基于机器学习的回归模型。四种光学传感器是基于荧光和比色的方法，其工作机制是通过传感膜和生物标志物之间的相互作用来改变薄膜的光物理性质（图1C-i）。为了实现长期稳定的监测，传感器被封装在透明的二氧化硅薄膜中（图1C-ii），可避免指示剂渗漏，并保持对生物标志物的高渗透性。四种传感薄膜被切割成1/4圆形，并放置在光纤尖端上方4 mm处，玻璃微纤维制成的反射隔离膜加在传感膜的表面以增强反射信号，并阻挡背景噪声。

该研究团队利用多路复用传感器对人工脑脊液（aCSF）的pH、脑氧含量（DO）、温度和葡萄糖进行了同时检测，测量结果如下。如图所示，该光纤传感器在进行多参量同时监测的时候区分pH、DO、温度和葡萄糖，同时该传感器具有良好的重复性，可以反复使用。并且，传感薄膜在不同的生理环境中具有肉眼可见的颜色变化，证实了该传感器可以有效地检测aCSF中的生物标志物（图2）。

图2：多路复用光纤光学生物传感器对pH、温度、脑氧（DO）、葡萄糖传感检测结果

在多参数的实验中发现该四路信号无法避免的存在了信号干扰和输出重叠的现象，使得pH、温度和葡萄糖传感的敏感性有一定的降低，也难以只利用某单一波长的值对检测参数进行计算（图3A）。于是该研究团队提出了利用机器学习算法来通过所采集到的光谱信息建立四个模型来分别对四种参量进行预测（图3B）。为了更好的训练效果，该研究团队从光谱提取了10个光谱特征来训练模型，其中包括每个参量的敏感波长对应的强度，还有波峰波谷等特征。为了矫正温度对氧信号的影响，在模型训练时，温度也作为其中一个特征对氧气模型进行训练。在比较多种模型效果后，该研究团队发现利用贝叶斯RIGI回归算法对四个参量预测效果最好。最后该团队利用五折交叉验证方法对模型效果进行了验证，结果显示pH、脑氧含量、温度和葡萄糖预测模型的R2分别达到了0.84、0.93、0.94、0.94（图3C-F）。

为了进一步检测该多路复用光纤光学传感器的有效性和临床应用效果，该研究团队用羊脑进行了离体组织验证。检测前先对羊脑进行了清洗处理，将其自带的脑脊液等洗去。然后研究人员仿照实际情况下健康人群、TBI前期、TBI中期和TBI后期的病人脑脊液中pH、脑氧、温度和葡萄糖的含量配制了相应的aCSF，并把羊脑浸泡在脑脊液中进行疾病的模拟监测。在连续的监测中，该多路复用传感器可以实现对不同阶段脑脊液的测量，成功准确地计算出了这四种生物标志物的含量，而不同阶段之间的变化也都能在3分钟之内检测出来，可以准确反映出疾病之间不同的阶段的切换，进一步证实了该系统具有重要的临床应用前景（图3G）。