细胞功能与结构解析一直是生命科学研究的关键，而其中活细胞无标记检测技术开发一直是生物分析科学发展的核心热点。相比于传统的以荧光分子、核素等标记分子为基础的有源标记检测技术，无标记检测技术可以最大程度地减少对靶分子、细胞或者组织的功能和结构产生影响，从而揭示检测样本本征状态下的信息。
目前主流商业化的无标记活细胞监测技术以电阻抗测量为基础的微电子传感技术为代表，该技术利用活细胞与检测板孔中微电极相互作用，产生电阻抗的改变来定量活细胞状态。然而，这种微电场可能会给一些电信号敏感的样品（如神经细胞，心肌细胞）带来潜在的环境干扰。近些年以倏逝波为基础的生物友好、无标记光学传感技术——表面等离子谐振（SPR）、共振波导光栅（RWG）等引起了人们极大的兴趣，并被广泛应用于生物分子相互作用和活细胞活动检测。然而，这种高精密的光学测量手段对设备搭建、场地尺寸及测试环境要求很高，极大地限制了它在多场景、复杂环境下的推广应用。
据麦姆斯咨询报道，香港大学电机与电子工程系褚智勤教授与南方科技大学深港微电子系李携曦教授、香港大学机械工程系林原教授针对上述问题合作开发了一种基于GaN光学芯片的高度集成、微型化、低成本光学显微传感系统，它能够实时定量芯片表面细胞活动引起的折射率变化并对细胞形貌进行在线成像，实现了在空间狭小的高湿度细胞培养箱内无标记细胞活动的监测与分析。相关结果现以论文形式发表在《Advanced Science》上。
该系统核心是基于单片设计的“发光二极管-光电探测器（LED-PD）”光电集成器件。在设计上，创新性地采用了垂直堆叠的分布式布拉格反射镜（DBR），能够有效提高芯片的发光收集效率，并通过芯片具有的片上光电探测能力，实时读取芯片表面集群细胞活动引起的折射率变化。此外，通过集成一个微型微分干涉显微镜，实现对细胞形貌和运动的在线追踪。最终，系统结合对细胞的实时折射率和细胞形态的分析，能够定量识别分析细胞的沉降、黏附、伸展、收缩等行为，并可应用于药物活性分析筛选和免疫细胞分化进程的实时定量追踪。
基于GaN光学芯片的生物显微传感系统工作原理
与主流的复杂光学活细胞生物传感技术（如 SPR 和 RWG）相比，基于GaN光学芯片的生物显微传感系统，极大地降低了生物传感器的设计、制造和实际使用中的技术门槛。具体来说，采用单片策略将InGaN/GaN光电发射器和光电探测器集成在同一芯片上，从而避免了使用昂贵的光谱分析仪和其他光学设备。此外，由于其具有微型尺寸，且对传感装置的要求较低，该芯片可以很容易地与其他器件集成，并应用于一些特殊环境，如与显微镜集成、可穿戴设备中的快速检测或在高湿度的狭小空间（如细胞培养箱）内工作。
但是此系统也存在一定的缺陷，使其离实际应用和量产还存在一定的距离。首先，其加载样本的数量有限。由于处在开发的初期，芯片在设计上只有一个传感单元，每次只能在线进行一次测试和观察。目前，褚智勤教授团队正在开发一种传感器阵列，该阵列允许所需数量或尺寸的传感模块组装在一个芯片上，从而使系统能够在不久的将来具备高通量单细胞分析的功能。另一个缺陷是成像系统的质量，这可以通过更灵敏的相机传感器来改善，从而能够捕捉到更多的细胞动力学细节。
假设可以克服这些缺陷，基于GaN光学芯片的生物显微传感系统作为一种无标记监测与分析活细胞活动的工具具有相当大的潜力，它超越了传统“光子芯片”和“显微镜”监测过程的界限。新的“chipscope”集成了更多功能，从定性和定量两个方面高度丰富了数据输出。特别是，它们的易加工和极低的制造成本（单价低于10美分）特性使它们具有良好的实用性和市场潜力，是生物传感器发展中一个重要而令人兴奋的进步。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202200910
延伸阅读：
《分子诊断技术与市场趋势-2020版》
《即时诊断应用的生物传感器技术及市场-2022版》
《生物MEMS和非侵入式传感器-2018版》
